Ученые использовали технологию стволовых клеток для создания первых инсулино-продуцирующих кластеров поджелудочной железы человека.
Эти кластеры могут уклоняться от иммунной системы. Созданные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), эти «защищенные от иммунной защиты» островковые органоиды человека (HILO) контролировали уровень глюкозы в крови у мышей с диабетом после трансплантации без использования иммунодепрессантов. Исследователи предполагают, что это достижение представляет собой серьезный прогресс в поисках безопасного и эффективного лечения диабета 1 типа (СД1), которым страдают около 1,6 миллиона человек в Соединенных Штатах, что обходится в 14,4 миллиарда долларов в год.
«Большинство диабетиков 1-го типа - дети и подростки», - сказал профессор Солка Рональд Эванс, доктор философии, заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes. «Это заболевание, с которым исторически трудно справиться с помощью лекарств. Мы надеемся, что регенеративная медицина в сочетании с иммунной защитой может реально изменить ситуацию в этой области, заменив поврежденные клетки созданными в лаборатории кластерами человеческих островков, которые производят нормальное количество инсулина по запросу ».
Диабет 1 типа - это пожизненное заболевание, с которым сложно справиться даже при наличии автоматизированных устройств, доставляющих инсулин для регулирования уровня сахара в крови. Пересадка бета-островков поджелудочной железы из донорской ткани может обеспечить излечение, но требует от пациентов приема иммунодепрессантов в течение всей жизни, что сопряжено с серьезными рисками. На протяжении десятилетий исследователи искали лучший способ восполнить потерянные клетки поджелудочной железы. Способность генерировать чувствительные к глюкозе человеческие β-клетки, подходящие для трансплантации, может существенно улучшить жизнь пациентов!!!
В предыдущем исследовании лаборатория Эванса преодолела одно ключевое препятствие: бета-подобные клетки, полученные из стволовых клеток, могли вырабатывать инсулин, но не работали. По словам Эванса, такие клетки не выделяли инсулин в ответ на глюкозу, так как они просто не работали. «Хотя дифференциация ИПСК в инсулин-продуцирующие β-подобные клетки представляет собой большой шаг вперед, наука, необходимая для создания функциональных β-подобных клеток, подходящих для терапии человека, остается незавершенной», - пишут исследователи.
Затем команда Эванса обнаружила генетический переключатель, называемый ERR-гамма, который при включении эффективно «заряжает» клетки. «… Мы ранее продемонстрировали, что ядерный эстроген-связанный рецептор γ (ERRγ) управляет программой постнатального метаболического созревания, необходимой для стимулируемой β-клетками секреции инсулина (GSIS)», - прокомментировали они. «Когда мы добавляем ERR-гамма, клетки получают энергию, необходимую для выполнения своей работы», - добавил старший научный сотрудник Солка и соавтор Майкл Даунс, доктор философии. «Эти клетки здоровы и крепки и могут доставлять инсулин, когда чувствуют высокий уровень глюкозы».
Важнейшей частью недавно опубликованного исследования была разработка подхода к выращиванию бета-подобных клеток в трехмерной среде, которая приближается к поджелудочной железе человека. Это придало клеткам островковидное свойство. Важно отметить, ученые обнаружили, что белок под названием WNT4 может включать переключатель созревания, управляемый ERR-гамма. Эта комбинация шагов генерировала функциональные кластеры клеток HILO, которые имитировали островки человека. «Примечательно, что идентификация WNT4 как фактора метаболического созревания позволила производить функциональные HILO в полностью химически определенной среде», - сообщили ученые. Они обозначили обработанные WNT4 органоиды wHILO.
Затем команда занялась сложной проблемой иммунного отторжения. При трансплантации тканей обычно требуется пожизненная иммуносупрессивная терапия для защиты ткани от атак иммунной системы. Однако иммуносупрессия также увеличивает риск инфекций. Вдохновленная успехами иммунотерапевтических препаратов от рака, команда показала, что белок контрольной точки PD-L1 защищает трансплантированные клетки. «Экспрессируя PD-L1, который действует как иммунный блокатор, трансплантированные органоиды могут скрываться от иммунной системы», - сказал первый автор Эйдзи Йошихара, доктор философии, бывший научный сотрудник лаборатории.
Затем Йошихара разработал метод индукции PD-L1 в HILO короткими импульсами гамма-белка интерферона. При трансплантации мышам с диабетом эти иммунно-уклоняющиеся HILO обеспечивали устойчивый контроль уровня глюкозы в крови со здоровой иммунной системой. «Это первое исследование, показывающее, что вы можете защитить HILO от иммунной системы без генетических манипуляций», - пояснил Даунс. «Если мы сможем разработать это как терапию, пациентам не нужно будет принимать препараты, подавляющие иммунитет».
Команда также отметила, что «wHILO, сверхэкспрессирующие PD-L1, защищены от ксенотрансплантата и аллогенного отторжения. Более того, иммунно-уклоняющиеся HILO с устойчивой эндогенной экспрессией PD-L1 поддерживают гомеостаз глюкозы у иммунокомпетентных, а также у гуманизированных диабетических мышей ... Сверхэкспрессия иммунного контрольного белка защищала ксенотрансплантаты HILO, так что они смогли восстановить гомеостаз глюкозы у иммунокомпетентных мышей с диабетом в течение 50 дней ».
Авторы признали, что потребуются дополнительные исследования, прежде чем их система может быть передана в клинические испытания. Пересаженным органоидам потребуется гораздо больше доклинических испытаний, чтобы подтвердить, что их эффекты продолжительны. Также необходимо будет провести дополнительные исследования, чтобы убедиться, что технология безопасна и эффективна для использования на людях. Тем не менее, ученые пришли к выводу: «Создание глюкозо-чувствительных островковидных органоидов, которые способны избегать иммунного обнаружения, представляет собой многообещающую альтернативу трупной и аппаратно-зависимой терапии при лечении диабета». Далее Эванс предположил: «Теперь у нас есть продукт, который потенциально может использоваться пациентами без каких-либо гаджетов, устройств, глюкометров, инсулиновых помп и т.д.»
Не отчаивайтесь и не унывайте, сахарный диабет - это не приговор! Это всего лишь немного другой образ жизни!