Новости диабета

Прогресс на пути к профилактике сахарного диабета 1 типа

 Диабет 1 типа - это серьезное заболевание, при котором утрачивается способность организма вырабатывать гормон инсулин.

У здорового человека инсулин вырабатывается поджелудочной железой, а людям с сахарным диабетом 1 типа необходимо ежедневно делать инъекции инсулина для выживания. Даже при таком обременительном лечении люди с диабетом 1 типа подвергаются риску опасных для жизни осложнений. Исследования показывают, что заболеваемость диабетом 1 типа во всем мире растет, поэтому определение путей профилактики диабета у лиц, подверженных риску, имеет решающее значение, наряду с усилиями по излечению болезни у тех, кому уже поставлен диагноз. В поисках лечения и предотвращения заболевания диабетом 1 типа участвуют генетики, эпидемиологи, молекулярные и клеточные биологи, иммунологи, эндокринологи, биоинженеры, исследователи в других областях и сами пациенты. Этот многогранный и совместный подход привел к появлению ценных новых знаний, которые приближают нас к долгосрочной цели профилактики диабета 1 типа.

Идентификация людей, подверженных заболеванию диабетом 1 типа

Профилактика диабета 1 типа требует не только успешной терапии, но и умения выявлять тех, кто подвержен риску развития заболевания. Но, отвечая на обманчиво простой вопрос «кому грозит опасность?», требуется многосторонний исследовательский подход.

Один из первых шагов - лучше понять болезнь. Вначале ученые полагали, что существует токсин или инфекционный агент, который вызывает сахарный диабет 1 типа. Тем не менее, некоторые ученые наблюдали, что у людей с диабетом 1 типа иногда были другие расстройства, связанные с аномальными уровнями или функцией гормонов (эндокринные расстройства), особенно те, которые связаны с аутоиммунитетом. Ведущие ученые, после десятилетий изучения заболевания, выдвинули гипотезу, что диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунные заболевания возникают в том случае, когда иммунная система человека не проводит должного различия между «своими» и «чужими» и неуместно нацеливается и атакует собственные органы, ткани и клетки организма. Одним из компонентов иммунной атаки являются антитела, вырабатываемые иммунным типом клеток, называемым В-лимфоцитами. Самонаправленные антитела называются «аутоантитела», и их присутствие в крови может указывать на аутоиммунный процесс.

В начале 1970-х годов исследователи обнаружили, что, используя кровь людей с множественными аутоиммунными эндокринными расстройствами, включая диабет 1 типа, они могли обнаружить специфический ответ аутоантител на инсулин-продуцирующую ткань островков поджелудочной железы. Более поздние исследования показали, что антитела, которые реагируют с островковыми клетками, могут быть обнаружены у большинства людей с недавно диагностированным диабетом 1 типа. Дальнейшие исследования позволили выявить более четырех различных аутоантител, специфически присутствующих у людей с диабетом 1 типа. Одно из самых ранних появившихся аутоантител, чаще всего у детей младшего возраста, направлено против инсулина. Ранние исследования семей с диабетом 1 типа в 1970-х годах привели к заключению, что заболевание часто появляется у братьев и сестер, что указывает на наличие генетического компонента болезни. Ученые вскоре обнаружили, что гены лейкоцитарного антигена человека (HLA, аллели) были связаны с диабетом 1 типа. Используя современные инструменты для генетического анализа, мы теперь знаем, что HLA составляет примерно 50% наследственности диабета 1 типа. Кроме того, при поддержке Американского исследовательского центра NIDDK, исследователи и ученые с тех пор идентифицировали более 50 других генетических локусов, которые способствуют восприимчивости к диабету 1 типа, на которые приходится почти 90 процентов генетического риска. Известно, что многие из этих генов участвуют в иммунном процессе, что еще более усиливает понимание диабета 1 типа как аутоиммунного заболевания. Эти захватывающие результаты закладывают основу для усилий по выявлению лиц с повышенным риском развития диабета 1 типа и испытания иммуномодулирующих методов лечения для предотвращения заболевания.

Окно возможностей для предотвращения сахарного диабета 1 типа

До открытия аутоантител предполагалось, что диабет 1 типа имел резкое начало, первыми клиническими симптомами которого были внезапное появление метаболических нарушений в результате потери инсулина у ранее здоровых людей. Профилактика при таком заболевании была бы затруднительна, поскольку нет никаких предпосылок и никакого предупреждения до тех пор, пока не проявятся симптомы. И выявление лиц, подверженных риску, было бы невозможным. Обнаружение того, что диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, означало, что аутоантитела могли быть использованы для выявления лиц, которым грозит риск, до проявления клинических симптомов, а также предполагало, что существует возможность для предотвращения развития диабета. Разрушение инсулин-продуцирующих β (бета) клеток (которые находятся в кластерах островковых клеток поджелудочной железы) путем случайной иммунной атаки может происходить со временем, а не сразу, и, возможно, это разрушение может быть отложено или полностью прекращено, сохраняя драгоценные оставшиеся β клетки.

При поддержке NIDDK ученые и другие исследователи провели 80-е годы, изучая группы людей, у которых были эти аутоантитела в крови, но у которых не было клинического диагноза диабета, чтобы определить, предшествовало ли появление аутоантител к потери инсулина и указывали ли они на ранние стадии диабета 1 типа. В одном исследовании наблюдали за набором групп тройняшек, двойняшек и близнецов, в каждый группе с одним человеком с диабетом 1 типа. Эти люди изучались почти 2 десятилетия. За это время у одного из тройни и одного близнеца - ни у кого из них не было диабета в начале исследования - сначала развились аутоантитела, а затем возникло клинически явное заболевание, что позволило ученым задокументировать медленную, прогрессирующую потерю инсулина до начала клинического диабета.

В другом исследовании ученые провели скрининг более 1700 родственников первой степени (родителей, братьев и сестер и детей) людей с диабетом 1 типа на наличие аутоантител к островковым клеткам. Только у 16 ​​из обследованных были аутоантитела, а у 2 из них развился диабет 1 типа в течение следующих 2 лет. Кроме того, исследователи изучили инсулиновый ответ у 12 родственников с аутоантителами и обнаружили, что у 6 из этих людей были низкие инсулиновые ответы, что является показателем снижения функции β-клеток. Результаты этих и аналогичных исследований внесли вклад в растущее количество доказательств того, что аутоантитела к островковым клеткам были предпосылками диабета 1 типа и что разрушение β-клеток не было случайным и неожиданным событием. Эти исследования также предоставили ключевую информацию о том, как программы скрининга могут быть разработаны, чтобы идентифицировать людей и оценить их риск, создавая основу для испытаний для предотвращения диабета 1 типа.

Подготовка к большому исследованию

Для первого теста по профилактике и лечению диабета 1 типа исследователи обратились к известному кандидату: инсулину. Исследования на животных, а также небольшие экспериментальные исследования на людях показали, что инсулин может задерживать развитие диабета 1 типа. Считалось, что введение низких доз инсулина человеку с повышенным риском до прогрессирования заболевания может вызвать защитный иммунитет, который может замедлить или предотвратить атаку иммунной системы. В 1994 году для профилактики диабета 1 типа (DPT-1) ученые начали скрининг родственников первой и второй степени, чтобы определить подходящих участников для клинического испытания для проверки этой гипотезы. Более 84 000 человек были обследованы; около 340 были признаны положительными в отношении аутоантител, имели более чем 50-процентную вероятность развития диабета 1 типа в течение следующих 5 лет и были выбраны для участия в исследовании по тестированию инъекционного инсулина для профилактики диабета. Участники наблюдались в среднем около 3,5 лет, и это клиническое исследование завершилось в 2001 году. DPT-1 также проверил действие перорально вводимого инсулина у родственников, у которых была вероятность развития диабета 1 типа в ближайшие 5 лет. Более 370 участников были изучены в среднем в течение 4,3 года в этом исследовании, которое завершилось в 2003 году. Хотя и инъекционный, и пероральный инсулин были очень безопасными, все же с незначительными побочными эффектами результаты исследования показали, что ни один из них не задерживал и не предотвращал диабет 1 типа.

Несмотря на отрицательные результаты, DPT-1 был успешным в других отношениях. Исследователи DPT-1 оценивали риск участников, используя наличие антител к островковым клеткам, реакцию инсулина на тесты на глюкозу, а также наличие или отсутствие специфических аллелей HLA, что позволило идентифицировать группу людей с высоким уровнем риска развития диабета 1 типа. DPT-1 также продемонстрировал, что крупные испытания по профилактике диабета 1 типа были возможны на членах семей с повышенным риском для людей с диабетом 1 типа, что позволило определить путь для будущих профилактических испытаний как раз к появлению новых агентов, которые потребуют тестирования.

Создание сети для профилактических испытаний диабета 1 типа

По мере того, как DPT-1 завершал свою работу, стала очевидной необходимость создания сети исследователей и мест для проведения испытаний перспективных методов лечения и предотвращения диабета 1 типа. Эти испытания потребуют скрининга большого количества людей для выявления тех, кто будет иметь право участвовать. Кроме того, скоординированные и совместные усилия ускорили бы прогресс в этой области. Таким образом, в 2001 году NIDDK запустила программу TrialNet по диабету 1 типа. С момента своего основания почти два десятилетия назад TrialNet стала международной сетью клинических исследовательских центров, партнерских сайтов и координационного центра, в котором участвуют сотни ученых и сотрудников и, что самое важное, тысячи пациентов. Программа TrialNet провела многочисленные исследования людей, чтобы отсрочить прогрессирование диабета 1 типа, а также внесла ключевой вклад в понимание процесса заболевания диабетом 1 типа.

Способность точно вычислять людей, подверженных риску развития сахарного диабета 1 типа, имеет решающее значение для выбора участников профилактических испытаний и обеспечения того, чтобы как можно больше людей могло извлечь пользу, если новые стратегии профилактики окажутся эффективными. Для уточнения и количественной оценки риска развития диабета 1 типа ученые объединили данные нескольких исследований и в 2013 году сообщили, что большинство детей, у которых в крови было несколько островковых аутоантител, прогрессировали до заболевания в течение следующих 15 лет.

Данные DPT-1, TrialNet и других исследований показали, что прогрессирование до клинического диабета 1 типа проходит через различные стадии до появления симптомов. Это послужило основой для рекомендации относительно классификации стадий диабета 1 типа у лиц из группы риска. Эти стадии обеспечивают основу для исследования и разработки профилактических методов лечения. Профилактические испытания TrialNet охватывают лиц с доклиническим диабетом 1 типа, а новые испытания TrialNet регистрируют участников на ранней стадии диабета.

Сочетание всех усилий привело к следующему пониманию риска заболевания диабетом 1 типа: 50 процентов, которые имеют 1 или 2 вида аутоантител атакующих поджелудочную, будут прогрессировать до клинического диабета в течение 3-5 лет после идентификации. Жизненный риск развития клинического диабета 1 типа приближается к 100 процентам. В будущем при оценке риска могут учитываться генетическая составляющая человека и воздействие окружающей среды для определения риска еще до появления аутоантител.

Следует отметить, что большинство новых случаев диабета 1 типа происходит у людей, у которых нет заболевших родственников. В настоящее время нет никакого способа идентифицировать этих людей, кроме как путем проведения популяционного генетического скрининга, что в настоящее время невозможно сделать в обычных больницах. Таким образом, на данный момент исследования показали, что наиболее эффективный способ выявления людей, подверженных риску развития диабета 1-го типа, - это обследование родственников первой и второй степени людей, страдающих этим заболеванием. На сегодняшний день программа TrialNet проверяет более 200 000 родственников и ежегодно проверяет более 15 000 новых людей для выявления лиц, которым грозит риск развития диабета и чтобы они приняли участие в испытаниях. 

Идентификация кандидатов для тестирования

Одной из проблем клинических испытаний является баланс потенциальных выгод и рисков. Существует риск, связанный с введением агента, который изменяет работу иммунной системы и может иметь серьезные побочные эффекты у здорового человека, хотя у него в конечном итоге развивается клинический диабет. Это особенно печально, когда участники - дети. Таким образом, тщательное рассмотрение имеет первостепенное значение при принятии решения, какие агенты являются наиболее перспективными и должны быть проверены в профилактических испытаниях. Отталкиваясь от этого, программа TrialNet ищет агенты, которые были проверены на безопасность на животных, в экспериментальных исследованиях на людях, или были протестированы (или даже одобрены для использования) у людей с другими аутоиммунными заболеваниями или состояниями до того, как будет проведено более масштабное профилактическое испытание.

Одним из первых агентов, появившихся в качестве возможного кандидата на терапию, было антитело, известное как анти-CD3, которое модифицирует функцию Т-клеток, но не приводит к их значительному истощению. В исследованиях на мышах с диабетом 1 типа, анти-CD3 агенты последовательно обращали вспять сахарный диабет при появлении симптомов. В небольшом клиническом исследовании в 2002 году ученые обнаружили, что анти-CD3-агент сохранял некоторую выработку инсулина через 1 год без серьезных побочных эффектов у людей, недавно диагностированных с диабетом 1 типа. После этих результатов многочисленные малые и крупные исследования подтвердили, что лечение агентом анти-CD3 задерживало потерю выработки инсулина.

Для дальнейшего продвижения к более эффективной, долговечной и безопасной терапии диабета 1 типа, программа TrialNet проверила дополнительные иммуномодулирующие средства у людей, недавно диагностированных с диабетом 1 типа. Например, в 2009 году TrialNet сообщил, что Ритуксимаб (препарат, который одобрен в качестве терапии рака и уничтожает В-лимфоциты) замедлял прогрессирование заболевания в течение 6-9 месяцев. В другом исследовании был протестирован препарат Абатацепт, который действует на Т-клетки и является одобренной терапией при ревматоидном артрите. Результаты показали, что участники, которые получали Абатацепт, имели более высокую выработку инсулина, чем те, кто получал плацебо через 2 года. В 2018 году был испробован еще один препарат, который задерживал потерю выработки инсулина и улучшил контроль уровня глюкозы в крови на срок до 2 лет. Все эти препараты могут иметь значительные побочные эффекты, и каждый из них имел только временную выгоду, вероятно, частично из-за регенерации иммунных клеток, когда лечение закончилось. Тем не менее, эти положительные результаты показали, что многие иммуномодулирующие препараты могут замедлить заболевание, указывая на то, что эти агенты могут быть протестированы в профилактических испытаниях, где их эффекты могут быть более полезными.

Доказательство, что развитие сахарного диабета 1 типа можно предотвратить

Препарат "Теплизумаб" (Teplizumab), с несколькими положительными испытаниями на людях с недавно диагностированным диабетом 1 типа, был выбран программой TrialNet в качестве первого агента для тестирования профилактики заболеваний. TrialNet начал исследование в 2011 году, а в 2019 году сообщил, что Теплизумаб задерживал начало клинического диабета 1 типа у людей с высоким риском развития диабета в среднем на 2 года. Это захватывающее открытие является первым доказательством того, что возникновение клинического диабета 1 типа может быть отсрочено с помощью раннего профилактического лечения. За участниками следят, чтобы определить долговечность эффекта, но эти результаты имеют важные последствия для людей, особенно для молодежи. Лечение Теплизумабом может дать лицам из группы риска 2 года без диабета 1 типа и ежедневных инъекций инсулина; 2 года им не нужно проверять уровень глюкозы в крови; еще 2 года хорошего здоровья для предотвращения или отсрочки осложнений диабета. 

Будущее для профилактических испытаний людей с диабетом 1 типа

Многое еще предстоит изучить в отношении Теплизумаба и других иммуномодифицирующих препаратов, чтобы можно было разработать более эффективные методы лечения. Прежде всего, нам нужно еще больше понять механизмы работы аутоиммунного патогенеза и то, как отдельные люди реагируют на терапию. С самого начала TrialNet занималась механистическими исследованиями, собирая образцы крови у людей, участвующих в испытаниях, и анализируя их на предмет специфических механистических эффектов лечения. Основываясь на этих данных, TrialNet разработали новое профилактическое исследование, которое объединит два агента, которые продемонстрировали пользу для вновь диагностированных участников предыдущих испытаний. Альтернативные режимы дозирования, тестирующие агенты даже у людей из группы риска и другие типы комбинированных испытаний - все это предоставляет захватывающие возможности для развития этого прогресса. Кроме того, в настоящее время TrialNet проводит два других исследования по профилактике применения одного агента: тестирование Абатацепта и тестирование препарата Гидроксихлорохина, оба из которых уже используются для уменьшения симптомов и прогрессирования других аутоиммунных заболеваний. Есть также много других многообещающих методов лечения в программе TrialNet, и в будущем ожидается еще больше, так как ежедневно извлекаются новые знания  исследовательскими усилиями. Благодаря постоянным исследованиям цель предотвращения диабета 1 типа - на постоянной основе у всех, кто может заболеть - теперь представляется возможной после десятилетий вклада бесчисленных ученых и, что наиболее важно, участников испытания, которые никогда не теряли надежду.

Мы будем продолжать следить за всеми исследованиями и публиковать для вас новости о способах лечения и предотвращения развития сахарного диабета 1 типа.

Не отчаивайтесь и не унывайте, сахарный диабет - это не приговор! Это всего лишь немного другой образ жизни!

Написать комментарий

2000 Осталось символов


О сайте

Мир диабета - это настоящий информационный портал о сахарном диабете 1 и 2 типа, который поможет каждому в поиске нужной информации.
Здесь вы сможете узнать о симптомах, лечении и осложнениях при сахарном диабете, а также о всех медицинских новостях связанных с диабетом в России и мире.
Вы можете читать, комментировать и задавать свои вопросы на моем блоге. Ну и конечно же, вы можете оставлять свои записи на форуме о сахарном диабете, делиться опытом и, возможно, подчеркнуть для себя что-то новое.

Меню
Яндекс.Метрика